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CAR-T療法被認為是最有前途的癌癥治療方法之一，它的上市開啟了人類抗癌史的新里程碑。權(quán)威癌癥免疫學家Carl June接受媒體采訪時預(yù)測，5年之內(nèi)所有的血液腫瘤都可以通過CAR-T療法進行治愈。隨著CAR-T療法取得進展，人類抗癌史又會發(fā)生什么新的變化？用CAR-T細胞來攻克實體腫瘤還需要克服哪些困難？
第二屆中國國際進口博覽會于11月5日至10日在上海舉行，150多個國家和地區(qū)的3000多家企業(yè)參加了盛會。今年的進博會帶來了更多的全球前沿健康高科技產(chǎn)品，除了去年進博會網(wǎng)紅達芬奇機器人以往，今年CAR-T細胞免疫細胞治療技術(shù)、神經(jīng)干細胞和視網(wǎng)膜祖細胞治療技術(shù)等全球領(lǐng)先的創(chuàng)新產(chǎn)品和治療技術(shù)在進博會展出。
今年，全球第二款獲批上市的CAR-T療法Yescarta十分奪人眼球，它以十分形象的方式展示在進博會上——CAR-T細胞“大圓球”釋放具有殺傷力的“物質(zhì)”來攻擊癌細胞“大圓球”，讓人們對CAR-T細胞的作用方式有了更加直觀的認識。
CAR-T療法Yescarta 先后獲得美國和歐盟批準上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性的彌漫大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）和原發(fā)縱隔大 B 細胞淋巴瘤（PMBL）的成人患者。
CAR-T療法被認為是最有前途的癌癥治療方法之一，它的上市開啟了人類抗癌史的新里程碑。
CAR-T也稱為嵌合抗原受體T細胞，通過基因工程改造自身T細胞，增強其持久殺傷腫瘤細胞的能力。醫(yī)生先從患者的血液中提取免疫T細胞，用基因工程技術(shù)給T細胞加入一個能識別腫瘤細胞并同時激活T細胞的嵌合抗原受體（CAR），制備成CAR-T細胞。隨后在體外培養(yǎng)以及大量擴增CAR-T細胞，并將擴增好的CAR-T細胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。
用通俗的話說，T細胞是人體中的一種免疫細胞，給它按上了一種具備“GPS”功能的“硬核部件”——CAR后，它們就變成了具有火眼金睛的“特種部隊”。這些特種部隊能夠精準的找到腫瘤細胞，并殺死它們。
目前，CAR-T細胞療法已經(jīng)在國際上上市，已經(jīng)有一些白血病等病人在這種方法的幫助下得到了有效救治。全球首位接受這種治療方法的白血病女孩Emily，如今已經(jīng)實現(xiàn)7年的無癌生存。
CAR-T細胞治療血液癌癥的臨床益處已經(jīng)在多個臨床試驗中得到證實。CAR-T細胞療法在那些化療和放療都失敗的晚期B細胞白血病和淋巴癌患者中的療效超過80%。
CAR-T細胞療法的美國批準上市激發(fā)了全球研究機構(gòu)和臨床機構(gòu)對開發(fā)更多的CAR-T細胞腫瘤免疫療法的熱潮。
在騰訊科學WE大會開幕前夕，權(quán)威癌癥免疫學家、美國藝術(shù)與科學院院士、Carl June接受了媒體的采訪。在采訪中，他表示世界上10%的癌癥是血液癌癥，90%是固體瘤，像肺癌、胃癌等。他預(yù)測在5年之內(nèi)，所有的血液腫瘤都可以通過CAR-T療法進行治愈。
CAR-T細胞治療給一些晚期血液癌癥的治療帶來了新希望，那么實體腫瘤呢？這種療法有效嗎？又有那些困難需要攻克？科學家已經(jīng)取得了怎樣的臨床研究結(jié)果？
雖然CAR-T細胞治療血液腫瘤有了顯著的臨床療效，但在實體腫瘤中卻不那么順利。對科學家而言，CAR-T治療實體瘤仍然是一個巨大的考驗，因為CAR-T所靶向的分子不僅出現(xiàn)在癌細胞表面，還出現(xiàn)在正常細胞表面，從而產(chǎn)生嚴重的副作用。
實體腫瘤和血液腫瘤本身特質(zhì)存在著很大的差異，CAR-T治療實體腫瘤還面臨著諸多問題。實體腫瘤一個突出的特點是異質(zhì)性。對于同一個患者，即時是一個部位的腫瘤也不一定表達相同的腫瘤相關(guān)性抗原；即使在同一個腫瘤病灶上，也沒有一種抗原可以覆蓋全部的腫瘤細胞。高度異質(zhì)性使實體腫瘤的治療難度大大增加，靶點的選擇也成為了CAR-T治療實體腫瘤面臨的重大挑戰(zhàn)。
實體腫瘤相關(guān)的腫瘤抗原不僅僅在腫瘤組織中表達，在正常組織中也有表達，部分抗原甚至還維持組織正常生理功能的作用，這給CAR-T治療實體腫瘤帶來了另一個挑戰(zhàn)。
為了減少CAR-T細胞攻擊正常組織的可能性，科學家們試圖通過提高CAR-T細胞的識別特異性，使CAR-T必須同時識別兩種不同抗原才能發(fā)揮免疫殺傷作用，或者通過降低CAR-T細胞與靶細胞的親和力來調(diào)整CAR-T細胞的殺傷力。目前，這些策略都處在研究初期，哪種方法最合適仍需臨床實踐的檢驗。
另外，CAR-T細胞的體內(nèi)歸巢與活化維持也是個棘手的問題。如何將輸注的CAR-T細胞從外周血中精準地歸巢至腫瘤部位并發(fā)揮殺傷作用，這仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。通過基因工程手段來修飾CAR-T細胞以增強其抗瘤活性也成為了當前的研究熱點。
盡管CAR-T細胞治療實體腫瘤仍然有很多困難需要克服，但科學家們在這條道路上漸漸取得了突破。近年來，CAR-T治療實體瘤的臨床研究陸續(xù)取得積極地進展并公布數(shù)據(jù)，包括CAR-T細胞治療胃癌、胰腺癌、肝癌、神經(jīng)母細胞瘤等。
國內(nèi)在研CAR-Claudin18.2 T 細胞治療胃癌/胰腺癌的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，在接受治療的12名患者中，8名患者經(jīng)歷了不同程度的腫瘤消退。另外，國內(nèi)在研的ET140202 ARTEMISTM T細胞免疫療法治療甲胎蛋白陽性晚期肝細胞肝癌（一種最普遍的肝癌）患者的的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，已經(jīng)接受治療的6位受試者中，有三位達到腫瘤消退。其中一名通過靜脈輸注用藥的晚期患者治療后觀察到腫瘤完全消退。
2017年針對CAR-T細胞治療膠質(zhì)母細胞瘤的臨床試驗結(jié)果表示，這類療法治療致命腦瘤的安全性良好，相關(guān)結(jié)論發(fā)表在《科學轉(zhuǎn)化醫(yī)學》雜志上。科研人員對10名難治性、復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者進行了CAR-T治療。以往的研究已經(jīng)證實，CAR-T細胞能夠追蹤和殺死表達腫瘤特異性蛋白EGFRvIII的癌細胞。這項研究顯示，CART-EGFRvIII細胞具有可接受的安全性，能夠穿過血腦屏障，浸入腫瘤，引發(fā)免疫響應(yīng)，從而導致膠質(zhì)母細胞瘤細胞中的EGFRvIII腫瘤抗原減少。
近年來，CAR-T治療的臨床試驗項目顯著增加，幾乎呈指數(shù)增長。截止2019年9月底，根據(jù)全球最大的臨床試驗登記網(wǎng)站clinicaltrials.gov的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，全球已經(jīng)登記在案的CAR-T療法臨床試驗已超過800多項，涉及到幾十種血液癌癥和實體腫瘤。
隨著CAR-T基礎(chǔ)研究以及多種靶點臨床研究獲得進展，評估CAR-T治療多種血液癌癥以及胰腺癌、肝癌、胃癌等實體腫瘤的有效性和安全性的臨床試驗逐年增加。CAR-T治療實體腫瘤盡管困難重重，但未來仍值得期待。隨著研究成果的相繼輸出，CAR-T治療癌癥也將迎來新曙光。
