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Oliver Semler，41年前出生在德國。但很不幸的是，Semler出生時就伴隨著身上一根肋骨骨折，出生第二天，他的另一根肋骨骨折，醫(yī)生告知：Semler患有先天性成骨不全（OI）——是一種極其罕見的基因遺傳骨疾病，即我們常聽的“瓷娃娃“，患者經(jīng)常會因為輕微碰撞造成軟骨斷裂或骨折。例如，在戶外的草地上不小心滑倒就會骨折。
“我?guī)缀跻荒陼?~3次骨折”。他回憶說骨折次數(shù)已經(jīng)記不清楚了，但他已經(jīng)因此承受27次手術(shù)。因為病情的原因，Semler成年后也只有4英尺8英寸高，但他并沒有在輪椅上生活，反而通過自己的努力考入了德國科隆大學醫(yī)學院并成為一名兒科醫(yī)生，為250名有著跟他相似疾病的兒童做診斷和治療。
“瓷娃娃”根據(jù)病情分為先天型和遲發(fā)型，Semler是較為嚴重的，他在母親的子宮里就出現(xiàn)骨折的癥狀，也稱之為先天胎兒型OI。
產(chǎn)前干細胞治療發(fā)展史
20世紀80年代，當Semler正上小學時，干細胞移植治療胎兒時期遺傳疾病就已經(jīng)興起。 對胎兒治療能取得更好的效果，與嬰幼兒相比，胎兒時期免疫正仍處于生長階段，一些免疫細胞，如T細胞還未形成完整功能，醫(yī)生相信這會使免疫細胞更容易接受外援移植細胞。這些移植的細胞將會變成健康的血細胞、免疫細胞甚至是胎兒缺失的其他組織。
1988年和1989年，在Edouard Herriot醫(yī)院有兩個患有嚴重免疫系統(tǒng)疾病的胎兒首次進行了胎兒干細胞移植治療。Jean-Louis Touraine醫(yī)生從7-10周流產(chǎn)胎兒組織中提取造血干細胞，通過臍帶靜脈注射到胎兒體內(nèi)。Roncarolo醫(yī)生負責記錄第一個孩子出生后的狀況，當一個扭來扭去的嬰兒出現(xiàn)在她面前時，她非常興奮，她說她找到了一種可以治療遺傳性疾病的新方法。
但在第三個孩子身上實施治療時，結(jié)果卻不盡人意。這個孩子并不是患有免疫缺陷疾病而是患有地中海貧血癥。醫(yī)生在胎兒12周時注入了干細胞進行治療，出乎人們意料的是，外源干細胞受到排斥，產(chǎn)前干細胞移植失敗。Roncarolo認為胎兒易接受外源細胞的論斷是錯誤的，受到沉重打擊的她也因此回到了基礎(chǔ)研究的工作上。
20世紀末，一系列的研究后發(fā)現(xiàn)了事實的真相：研究人員發(fā)現(xiàn)胎兒時期的T細胞也是能夠抵擋外來入侵物的——無論是微生物還是細胞移植。其他研究表明不僅是嬰兒會抵擋早期外來的細胞移植，母親也會通過免疫細胞幫助胎兒清除外來物。在小鼠試驗中，上述細胞都會反抗供體細胞。
來自加州大學舊金山分校的Mike McCune研究小組發(fā)現(xiàn)了一個可喜的現(xiàn)象，部分胎兒的免疫T細胞會轉(zhuǎn)換成調(diào)節(jié)性T細胞（ T-regulatory cells），這些細胞可以接受外源細胞，特別是來自于母體的細胞。
在小鼠試驗中，“如果移植的細胞與母體細胞匹配，那幾乎所有胎兒細胞移植都可以接受該細胞。”加州大學舊金山分校兒科醫(yī)生Tippi Mackenzie說。Mackenzie 和其他人也發(fā)現(xiàn)，在動物體內(nèi)注入的供體細胞越多，效果就會越好，并且注入胎兒體內(nèi)效果更好。但是在人體內(nèi)治療時，應該在妊娠18周后，通過臍靜脈注射干細胞。
產(chǎn)前干細胞治療新突破
隨著科學的深入研究，絕望的父母終于看到了新希望。烏普薩拉的Karlsson夫婦在2002年懷了他們的第一個孩子，但不幸的是在妊娠30周時孩子被確診為先天性成骨不全（OI），之后更糟糕的是被確認為最嚴重的Ⅲ型OI（出生時即伴有骨折，且多次骨折會造成骨骼畸形）。目前全球僅有兩例患有Ⅲ型OI，另一個患兒出生在加拿大，在五個月大時不幸去世。
Karlsson家庭接受了卡羅林斯卡醫(yī)學院的治療計劃：產(chǎn)前干細胞移植治療。診治方案是從流產(chǎn)胎兒體內(nèi)獲取干細胞后通過臍靜脈注射到患病胎兒體內(nèi)。此次治療一共移植了600萬個間充質(zhì)干細胞，間充質(zhì)干細胞相對于造血干細胞不僅可以減少免疫排斥反應，而且可以進入骨骼，還可以分化成其他組織，醫(yī)生們希望注入的這些間充質(zhì)干細胞可以存活并生成新的健康的骨組織。
接受治療的胎兒成功出生，并取名為Oliver，當她九個月時，骨髓檢測顯示供體細胞已在其體內(nèi)運作，現(xiàn)象比醫(yī)生們預想的要好很多。但是在她6歲時病情開始惡化，Oliver發(fā)生了多次骨折。 醫(yī)生Gotherstrom及其團隊再次給Oliver移植了更多來自于同一捐贈者的間充質(zhì)干細胞后病情有所好轉(zhuǎn)，之后醫(yī)生每四年給她注射一次間充質(zhì)干細胞。現(xiàn)在Oliver已經(jīng)14歲了，最近18個月她都沒有發(fā)生骨折。Oliver的父親說，Oliver很樂意接受物理治療，現(xiàn)在她很喜歡縫紉、工藝美術(shù)品，和同齡孩子一樣，她也喜歡和朋友們逛街買衣服。
Gotherstrom知道，因為沒有對照，所以不確定Oliver什么時間注入間充質(zhì)干細胞治療效果最好。盡管如此，Gotherstrom還是因Oliver的治療而大受鼓舞，他和他的同事還為一個來自新加坡的家庭通過進行產(chǎn)前注射間充質(zhì)干細胞治療，并且取得了成功。
產(chǎn)前干細胞療法——治療“新希望”
兩年前，Semler和Gotherstrom在一次會議上相遇，直到這個時候Semler也沒有認為干細胞移植治療是一個可行的辦法。但是semler比任何人都更清楚，嚴重的成骨不全在出生前就已經(jīng)發(fā)生了。通過超聲波檢測，醫(yī)生可以發(fā)現(xiàn)縮短的腿骨，甚至骨折的地方。所以，Semler明白，盡可能早的接受干細胞移植治療，可能會給胎兒提供一個重塑健康骨骼的機會，且避免了出生后接受骨髓移植治療的副作用。
目前，Gotherstrom、David和Semler等人展開的關(guān)于成骨不全治療臨床試驗已經(jīng)處于開展前期，在當年年末他們希望可以挑選來自歐洲的15個胎兒，這些胎兒經(jīng)超聲波和基因檢測鑒定為嚴重性成骨不全，并將在母親懷孕2、3階段進行間充質(zhì)干細胞移植治療，就像當年Oliver接受治療一樣，在孩子出生后也會定期注入間充質(zhì)干細胞繼續(xù)治療。此次會設(shè)有對照組，對照組兒童會在出生后開始接受干細胞治療，所有孩子會跟蹤調(diào)查10年，以確定什么時間治療效果最好。
Gotherstrom說他們的目標不是為了治愈或者讓患者擺脫輪椅，他們只希望在安全的前提下，讓這些孩子減少骨折的次數(shù)。同時，Mackenzie團隊也在采用不同的治療方案進行研究：用胎兒母親的造血干細胞對患兒進行治療。目前已經(jīng)向美國FDA提出對患有α -地中海貧血的胎兒進行造血干細胞移植治療的申請。
